Naukowcy zidentyfikowali białko, które sprawia, że czerniak, najgroźniejszy rodzaj raka skóry, jest bardziej agresywny, ponieważ daje komórkom rakowym możliwość zmiany kształtu ich jądra. Ta cecha umożliwia komórkom migrację i rozprzestrzenianie się po organizmie.
Queen Mary University of London i Francis Crick Institute, a finansowane przez Cancer Research UK. Badania są również częściowo finansowane przez Wellcome Trust i Barts Charity.
Modelowali oni zachowanie agresywnych komórek czerniaka, które są w stanie zmienić kształt swojego jądra, aby pokonać fizyczne ograniczenia, jakie napotykają komórki nowotworowe podczas migracji przez tkanki. Badanie wykazało, że te agresywne komórki czerniaka mają wysoki poziom białka o nazwie LAP1 i że podwyższony poziom tego białka jest związany z gorszym rokowaniem u pacjentów z czerniakiem.
Czerniak to rodzaj raka skóry, który może rozprzestrzeniać się na inne organy w organizmie. Rozprzestrzenianie się raka lub „przerzuty” są główną przyczyną zgonów z powodu raka. Chociaż przerzuty są szeroko badane, mechanizmy ich powstawania są słabo poznane. Wyniki badań rzucają nowe światło na mechanizm rozwoju czerniaka i mogą utorować drogę do opracowania nowych sposobów przeciwdziałania rozprzestrzenianiu się czerniaka.
W badaniu, w eksperymentach laboratoryjnych, zespół wyzwał agresywne i mniej agresywne komórki czerniaka do migracji przez pory w sztucznej membranie, które były mniejsze niż rozmiar ich jądra. Agresywne komórki pochodziły z miejsca przerzutów u pacjenta z czerniakiem, a mniej agresywne z pierwotnego guza tego samego pacjenta.
Aby nastąpiły przerzuty, komórki nowotworowe muszą oderwać się od guza pierwotnego, przedostać się do innej części ciała i tam rozpocząć wzrost. Jednak gęste otoczenie guza utrudnia to fizycznie komórkom nowotworowym.
Komórki zawierają dużą, sztywną strukturę zwaną jądrem, która przechowuje informacje genetyczne komórki, ale która również ogranicza zdolność komórki do przemieszczania się przez ciasne szczeliny w otoczeniu guza. Aby komórki nowotworowe mogły przeciskać się przez te szczeliny, muszą uczynić swoje jądro bardziej plastycznym.
Badania obrazowe przeprowadzone po eksperymentach migracyjnych wykazały, że komórki agresywne były w stanie poruszać się przez pory skuteczniej niż komórki mniej agresywne, tworząc na brzegu jądra wybrzuszenia zwane „blebs”. Analizy genetyczne komórek czerniaka wykazały, że komórki agresywne, które tworzyły wypustki, zawierały więcej białka LAP1, które znajduje się w błonie otaczającej jądro (zwanej otoczką jądrową).
Nasze badania wykazały, że białko LAP1 rozluźnia to wiązanie, umożliwiając wybrzuszanie się otoczki jądrowej i tworzenie pęcherzyków, które sprawiają, że jądro staje się bardziej płynne. W rezultacie komórki nowotworowe mogą przeciskać się przez szczeliny, które normalnie by je zatrzymały.
Kiedy zespół zablokował produkcję białka LAP1 w agresywnych komórkach i ponownie wezwał je do migracji przez pory w eksperymentach laboratoryjnych, okazało się, że komórki były mniej zdolne do tworzenia pęcherzyków otoczki jądrowej i mniej zdolne do przeciskania się przez te szczeliny.
Zespół zaobserwował również ten sam wzór ekspresji LAP1 w próbkach czerniaka od pacjentów. Poziom LAP1 był wyższy w próbkach tkanek pobranych z miejsc przerzutów u pacjentów z czerniakiem w porównaniu z poziomem stwierdzonym w guzach pierwotnych. Pacjenci, którzy mieli wysoki poziom LAP1 w komórkach wokół krawędzi guza pierwotnego, mieli bardziej agresywny nowotwór i gorsze wyniki leczenia, co sugeruje, że białko to mogłoby być wykorzystane do identyfikacji subpopulacji pacjentów z czerniakiem, którzy mogą być bardziej narażeni na agresywną chorobę.
Profesor Sanz-Moreno, z Queen Mary’s Barts Cancer Institute, którego grupa badawcza interesuje się zrozumieniem, w jaki sposób komórki nowotworowe komunikują się ze swoim środowiskiem, aby wspierać swój wzrost i rozprzestrzenianie się, powiedział: „Czerniak jest najbardziej agresywnym i śmiertelnym rodzajem raka skóry. Łącząc wiedzę mojego laboratorium z wiedzą dr Carltona, uzyskaliśmy nowe mechanistyczne zrozumienie, w jaki sposób LAP1 przyczynia się do progresji czerniaka i wykazaliśmy, że LAP1 jest kluczowym regulatorem agresywności czerniaka w modelach laboratoryjnych i u pacjentów.”
„Ponieważ LAP1 ulega tak dużej ekspresji w komórkach przerzutowych, zakłócenie tej molekularnej maszynerii może mieć duży wpływ na rozprzestrzenianie się raka. Obecnie nie ma leków, które byłyby bezpośrednio skierowane na LAP1, dlatego patrząc w przyszłość chcielibyśmy zbadać sposoby skierowania się na LAP1 i pękanie otoczki jądrowej, aby sprawdzić, czy można zablokować ten mechanizm progresji czerniaka.”
Zespół chciałby zbadać, czy rozszczepianie otoczki jądrowej napędzane przez LAP1 występuje w innych komórkach tworzących i przemieszczających się w środowisku guza, takich jak komórki odpornościowe, aby ustalić, czy ten proces w innych komórkach pomaga czy przeszkadza w progresji nowotworu.
Dr Iain Foulkes, dyrektor wykonawczy ds. badań i innowacji w Cancer Research UK, która sfinansowała badanie, powiedział: „Badania takie jak to są doskonałym przykładem na to, że Cancer Research UK z pasją finansuje badania, które poszerzają naszą wiedzę o tym, co rak robi z biologią naszego ciała, a także badania, które koncentrują się na tym, co dzieje się w klinice.
„Nowe zrozumienie, w jaki sposób jądro komórki czerniaka może stać się bardziej płynne, aby poruszać się po organizmie, jest przydatne w budowaniu naszej wiedzy na temat działania raka i otwiera nową drogę badań nad sposobami utrudnienia rozprzestrzeniania się raka.”